药品生产质量管理规范（英文简称GMP）是国际公认的药品制造阶段应该符合的技术规范，在很多国家这项规范是强制实施的。美国cGMP虽然文本古奥，阅读困难，但是为了配合美国GMP实施,FDA也同时发布了很多GMP问答，以帮助行业人士理解和解读这些法规条款。另外，文本清新的EU GMP为了让规范变得更易于理解，发布了系统性的GMP问答。中国GMP制度实施较晚，但是作为制药大国，中国GMP也被世界制药行业所关注。本文将介绍三方GMP的问答文件，以帮助制药行业同仁更准确理解和使用这些规范。

【资料图】

第一部分：中国GMP问答介绍

♦ SFDA官网

在NMPA名称确定之前，国家药监局名称缩写有很多；其中一段时间名称缩写为SFDA。

2011年，为了配合2010版GMP的实施，国家药监局发布了一期GMP问答。然而，这是截止到目前国家药监局发布的、有且仅有的一期GMP问答，下面是截图内容。

在这一期GMP问答上面，包括如下问题：

一、2010年修订药品GMP第四十六条第（一）款提出，“应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告”。无菌药品需共线生产时，可行性评估应考虑哪些方面因素？

说明：具体答复信息很多，这里不再赘述。但是我相信很多制药同仁也曾经看到过类似内容，那就是和CFDI在20230306发布的共线评估指南上列举的内容是基本一致的。

二、附录1“无菌药品”第十三条的“非最终灭菌产品的无菌生产操作示例”注（2）中的A级送风环境应如何理解？对该区域如何进行环境监测？

说明：针对这个问题，国家药监局引用参考了PIC/S发布的《GMP ANNEX 1 REVISION 2008,INTERPRETATION OF MOST IMPORTANT CHANGES FOR THE MANUFACTURE OF STERILE MEDICINAL PRODUCTS》（PI032-2-2010）相关内容，进行了解释。

下面是其他问题列举。为了节省篇幅，这里只介绍问题，不列举答案。

三、如何确保非最终灭菌产品密封系统的完整性？如何进行容器-密封件完整性验证？

四、无菌灌装小瓶离开无菌操作区至轧盖前，处理小瓶的环境条件有哪些要求？

五、注射剂（最终灭菌或非最终灭菌）生产厂房设计或改造中，是否允许“一头多尾”或“多头多尾”或“多头一尾”的厂房设计？

六、从高级别洁净区往低级别区域传输产品的传送带是否禁止跨级运行？如采用传递孔方式将已灌封的无菌产品从灌装间直接传至非洁净生产操作区，有哪些可能的风险？应如何加以控制？

七、无菌检查用实验室的环境应符合什么洁净度级别？

♦ CFDI官网问答

https://www.cfdi.org.cn/cfdi

在国家局下属的CFDI官网下侧，有技术问答专栏，参见上面截图。这里的答复主要针对化妆品、器械、药品的GMP和GSP类问题。

不过，笔者必须提醒各位制药同仁：由于药监局下属CFDI没有把这个沟通专栏看做非常正式的交流渠道，因此很多技术问题的答复很个人化，甚至是错误的。因此提醒企业在根据这些问答作技术决策时，要慎重一些。

不过，有些问题还是比较有意思的。例如：

♦ 中国医药报刊登的GMP问答

自2011年3月份开始，为了推动2010版GMP实施，CFDI组织专家，在中国医药报上面陆续推出30多期GMP问答。这些信息目前在NMPA官网、CFDI官网是查询不到的，只能查询当时的中国医药报。

第二部分：美国GMP问答介绍

虽然美国GMP是这个星球上最早的GMP，但是由于用词古奥，语句别扭，导致阅读和理解都比较困难（补充一句，这不是我个人看法，FDA也这样认为）。因此，为了协助制药行业理解法规和规范，因此FDA起草了美国GMP问答。具体情况参见下面截图：

目前美国GMP问答涵盖如下分支内容：

下面选择2个典型问题介绍一下。

12.Is there an acceptable level of penicillin residue in non-penicillin drug products?

在非青霉素产品中是否允许存在一定接受限度的青霉素残留？

No. There is no established safe level of penicillin residue in non-penicillin drug products (see FDA guidance for industry, referenced below). The CGMP regulations in 21 CFR 211.42(d) and 211.46(d) require that penicillin-manufacturing facilities and air-handling systems must be adequately separated from those used to manufacture other drugs. 21 CFR 211.176 states that a non-penicillin drug product must not be marketed if penicillin is found when tested according to the codified procedure. Alternative validated test methods to detect penicillin residues may be used if demonstrated to be equivalent to or better than the referenced method.

不行。非青霉素药品中青霉素残留没有确定的安全水平（参见FDA行业指南，参考下文）。根据美国CGMP法规的21CFR211.42（d）和 211.46（d）的要求，青霉素制造设施和空气处理系统必须与用于制造其他药物的设施和空气处理系统彻底分开。法规21CFR211.176规定，如果在按照法典程序进行测试时发现青霉素残留，则不得销售这种被污染的非青霉素药品。如果证明与参考方法相同或更好，则可以使用替代的经过验证的测试方法来检测青霉素残留。

2.Is there a list of CDER-approved drug manufacturing equipment?

是否存在被CDER批准的药品制造设备的目录？

No. The CGMP regulations neither approve nor prohibit specific equipment for use in manufacturing of pharmaceutical products (with the exception of asbestos and fiber-releasing filters, see 21 CFR 211.72).? We do not maintain a list of approved equipment. ?Firms are afforded the flexibility to select equipment that best satisfies their particular needs and that is capable of meeting the relevant CGMP requirements. ?Each firm is responsible for selecting all equipment used in their manufacturing process to produce quality products in accordance with CGMP.?They are also responsible for selecting the appropriate intended use for the equipment"s operation and are free to modify standard equipment designs to best suit their process and that are compatible with the product under process.

不存在。CGMP法规既不批准也不禁止用于制造药品的特定设备（含有石棉和纤维的过滤器除外，参见21 CFR 211.72）。 FDA不维护经批准的设备清单。 公司可以灵活地选择最能满足其特定需求并能够满足相关CGMP要求的设备。 每个公司都有责任选择其制造过程中使用的所有设备，以根据CGMP生产优质产品。制药公司还负责为设备的运行选择合适的预期用途，并可以自由修改标准设备设计，以最适合其工艺并与中间产品兼容。

The CGMP regulations require that equipment be of appropriate design to facilitate operations for its intended use and for cleaning and maintenance (see 21 CFR 211.63 and 211.67) and, that any equipment surface in contact with components, in-process materials, or drug products not be reactive, additive, or absorptive so as to "alter the safety, identity, strength, quality, or purity of the drug product beyond the official or other established requirements" (see 21 CFR 211.65).

CGMP法规要求设备具有适当的设计，以促进其预期用途以及清洁和维护的操作（参见21 CFR 211.63和211.67），并且任何与组分、中间产品或药品接触的设备表面不得具有反应性、不得释放有害物质，不得吸附药品，以“改变药品安全性、特性、规格、药品的质量或纯度超出官方或其他既定要求“（参见21 CFR 211.65）。

分析：从上面这个问答，也可以看出FDA不干预市场。如果某个药品设备制造商宣传他的产品被FDA批准；显然，这是虚假宣传。

第三部分：欧盟GMP问答

作为世界上优秀的GMP规范，欧盟GMP享有盛誉；同时，2010版中国GMP也主要参考欧盟GMP修订而成。

为了辅助制药企业准确理解欧盟GMP，EMA官网发布了很多GMP问答。截图如下：

欧盟GMP规范内容庞大，因此，欧盟GMP问答内容也不少，不仅针对通则进行问答解释，也发布了很多针对各个附录的问答解释。参见下面截图：

这里简单介绍2个问答内容。

7. Do I need to follow the requirements of the updated ISO 14644 part 1 standard?

因为ISO14644-1更新到2015版，是否制药企业需要遵守更新后的ISO14644-1-2015版的要求？

Annex 1 of the EU GMP guide is currently under revision and will take account of the updated ISO standard. In the meantime, for qualification or re-qualification of clean room facilities,?medicinal product?manufacturers may apply the updated ISO standard with reference to Annex C (counting of macroparticles), or may continue to follow the previous ISO standard. Routine monitoring, however, should continue to be carried out in accordance with the existing Annex 1.

欧盟GMP指南的附录1目前正在修订中，并将考虑采用更新的ISO标准。同时，对于洁净室设施的确认工作或者再确认工作，医药产品制造商可以参考更新后的ISO14644-1-2015版的附录C（大颗粒计数）标准，或继续遵循以前的ISO14644-1的标准。但是，日常例行监测应继续按照现有的欧盟GMP附录1进行。

分析：笔者之所以选择这个问答来解释，是因为针对这个问题，欧盟GMP专家展示了专业素养。而对于同一个问题，中国CFDI官网上面的回答是很机械的-采用最新的ISO标准；这样认识显示是肤浅的。不过，笔者可以预测，这个问答要修订了，因为EU GMP附录1在2023年8月25日要实施；这个EMA官网问答已经显得过时了。

2. What type of accuracy checks (annex 11 p 6) are expected for the use of spreadsheets? H+V February 2011

针对使用EXCEL表格，官网期望进行什么类型的准确度检查？

Data integrity should be ensured by suitably implemented and risk-assessed controls. The calculations and the files should be secured in such a way that formulations are not accidentally overwritten. Accidental input of an inappropriate data type should be prevented or result in an error message (e.g. text in a numeric field or a decimal format into an integer field). So-called "boundary checks" are encouraged.

应通过适当实施和风险评估的控制措施来确保数据的完整性。应以不会意外覆盖计算公式的方式保护计算结果和文件。应防止意外输入不适当的数据类型或导致错误消息（例如数字字段中的文本或整数字段中的十进制格式）。鼓励进行所谓的“边界检查”。

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作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。